Les eaux officinales doivent atteindre des cibles de teneur en bactéries (biocharge) relativement faibles. De plus, les fabricants pharmaceutiques doivent prouver que leurs systèmes de production d’eau purifiée atteignent ou dépassent constamment ces objectifs de performance. Le non-respect des limites de biocharge comporte généralement des risques très élevés pour la santé humaine et un coût très élevé pour le fabricant de produits pharmaceutiques. Pour cette raison, les stratégies d’assainissement sélectionnées pour la production d’eau purifiée sont de la plus haute importance.
Il existe un certain nombre de stratégies efficaces pour contrôler la croissance bactérienne dans les systèmes de production d’eau purifiée. De nombreux clients choisissent de combiner un certain nombre d’alternatives techniques avec des calendriers de maintenance stricts pour assurer la conformité. Les autres facteurs à prendre en compte sont le coût d’investissement, les temps d’arrêt du système, la familiarité avec la technologie et les processus, les risques liées à la manipulation de produits chimiques et les besoins en main-d’œuvre.
Un aperçu des technologies efficaces pour la désinfection
Une multitude de technologies peuvent être utilisées dans le cadre d’une stratégie globale de désinfection. Étant donné que ces technologies sont généralement utilisées en combinaison les unes avec les autres, nous explorerons les combinaisons courantes dans la section suivante. Cette section présentera simplement chaque technologie, en expliquant brièvement son fonctionnement.
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Ozone
L’ozone est un puissant agent oxydant qui, lorsqu’il est dissous dans l’eau, permet une désinfection rapide et très efficace. L’ozone est généré à partir de l’oxygène et se décompose assez rapidement en oxygène.
Ozone is generated from oxygen and breaks down into oxygen quite rapidly. Since all major pharmacopoeia state that purified water must contain no added substances, ozone is gaining significant popularity. Ozone is typically used for constant disinfection of the purified water tank and/or periodic disinfection of the distribution loop.
L’ozone étant un oxydant puissant ; les systèmes traités à l’ozone doivent être conçus avec des matériaux résistants à l’ozone tels que l’acier inoxydable 316 et les polymères fluorés. En outre, des précautions doivent être prises pour empêcher l’ozone d’entrer en contact avec des composants sensibles à l’oxydation. Les membranes d’osmose inversé et les résines échangeuses d’ions sont deux éléments omniprésents de la chaîne de traitement qui doivent être protégés de manière adéquate. L’ozone doit également être efficacement éliminée de l’eau purifiée avant le point d’utilisation pour répondre aux exigences officinales.
Stérilisation par ultraviolet (UV)
La technologie UV peut assurer à la fois la désinfection et, dépendant de sa conception, la destruction des molécules organiques dans l’eau. L’UV est très apprécié dans les applications pharmaceutiques pour sa facilité d’utilisation, son efficacité et le fait qu’il n’ajoute aucune substance à l’eau.
Filtration à cartouche submicronique
Généralement utilisé pour la filtration finale, les filtres à cartouche submicronique avec une taille de pores absolue de 0.1 ou 0.2 micron sont une autre méthode de désinfection très courante dans les systèmes d’eau purifiée. Ces filtres sont généralement fabriqués avec des membranes en polysulfone ou en polymère fluoré.
Chaleur
L’eau chaude généralement entre 70 et 90 °C, peut circuler périodiquement dans les composants du système résistant à la chaleur. Cette stérilisation è l’eau chaude est généralement réalisée avec un échangeur de chaleur intégré au système d’eau purifiée, la vapeur étant fournie par l’usine. Les chauffe-eaux électriques sont parfois utilisés et sont généralement plus lents à chauffer l’eau en circulation, protégeant les composants sensibles aux chocs thermiques mais nécessitant plus de temps d’arrêt.
Désinfection chimique
Divers biocides peuvent être utilisés pour désinfecter périodiquement les systèmes d’eau purifiée. En général, l’utilisation de ces biocides nécessite que le système soit arrêté jusqu’à ce que toutes les traces de biocide aient été éliminées du système à la fin du processus de désinfection.
Un grand soin doit être pris lors de la sélection des biocides afin d’éviter d’endommager les composants du système tout en maximisant l’efficacité du processus de désinfection.
Des exemples de biocides typiques utilisés pour la désinfection des systèmes d’eau pharmaceutiques sont l’acide peracétique, le peroxyde d’hydrogène et l’hypochlorite de sodium.
Ce qui ne fonctionne pas : mettre l'accent sur le contrôle de la biocharge en amont de l'osmose inversé (RO)
Lors de l’étude des moyens de contrôler la croissance bactérienne dans les systèmes d’eau purifiée, il est important de comprendre ce qui ne fonctionne pas. Bien que cela soit assez controversé, nous avons constaté que les efforts pour contrôler les bactéries en amont des systèmes d’osmose inversé sont généralement vains.
Les membranes RO constituent une barrière physique nettement plus étanche que les filtres à cartouche de 0.1 micron de qualité stérilisante et les modules d’ultrafiltration. Néanmoins, il a été démontré que les bactéries <poussent inévitablement à travers> ces barrières physiques. Bien que le mécanisme exact derrière ce phénomène soit encore mal compris, on peut dire sans risque de se tromper que certaines bactéries finiront par atteindre le <côté propre> d’une membrane RO.
Donc… Cela signifie que nous devrions éviter de laisser les bactéries atteindre la membrane RO, n’est-ce pas?
Bien que ce soit une bonne idée en théorie, la réalité est que certaines bactéries passeront à travers les stérilisateurs UV. Même s’ils éliminent 99.98% des bactéries, c’est toujours 200 sur un million qui atteindront la membrane et coloniseront potentiellement sa surface. Une fois que cela se produit, la croissance bactérienne se produit après les UV. Comme d’habitude, ces colonies vont croître de façon exponentielle jusqu’à ce que la nourriture se raréfie. La rareté des nutriments ne se produit généralement pas du côté concentré d’une membrane RO, car de nouveaux nutriments affluent constamment avec une nouvelle eau d’alimentation.
Essentiellement, le contrôle de la biocharge en amont d’une RO peut aider à retarder la croissance biologique sur les membranes, mais cela ne l’arrêtera pas à long terme. Il peut être utilisé dans le cadre d’une stratégie visant à allonger les temps d’exécution d’osmose inversé entre les nettoyages et les désinfections, mais il ne gardera pas efficacement le perméat d’osmose inversé sans bactéries.
Même si l’on parvenait à empêcher les bactéries de traverser les membranes RO, elles devraient également faire face à l’exposition à l’air lors des opérations de maintenance des composants en aval comme les UV et les filtres finaux.
Voici quelques moyens couramment observés, parfois coûteux et généralement inefficaces, que nous avons vue des clients tenter de contrôler la croissance bactérienne :
- Stérilisation UV en amont de l'osmose inversé
- Désinfection à la vapeur du filtre à charbon actif
- Utilisation de SMBS (sodium métabisulfite) au lieu de charbon actif pour empêcher la croissance bactérienne dans le lit de charbon
- Maintenir un résidu de chlore grâce aux étapes de préfiltration et éliminer immédiatement en amont de l’osmose inversé
- Désinfection thermique et/ou chimique des composants de prétraitement RO
Stratégies efficaces pour le contrôle de la biocharge
Maintenant que nous avons vu ce qui n’est pas particulièrement efficace, plongeons-nous dans les méthodes qui fonctionnent.
Filtration UV et à cartouche submicronique comme stérilisation finale
La solution de loin la plus courante pour maintenir un faible nombre de bactéries consiste à placer un stérilisateur UV et des filtres absolus de 0.1 ou 0.2 micron à la sortie des pompes de distribution. Le stérilisateur UV tue généralement 99.9 % des bactéries tandis que le filtre à cartouche final fournit une barrière physique que les bactéries ne peuvent pas traverser. Bien que les filtres de qualité stérilisante fournissent une réduction de 100 % de la charge microbienne pour tous les organismes ciblés, une croissance biologique est toujours inévitablement observée en aval des filtres après un certain temps Pour cette raison, les systèmes d’eau purifiée nécessitent également une désinfection périodique ou constante pour fournie de l’eau avec une numération bactérienne acceptable.
Désinfection à l'ozone constante du réservoir de stockage d'eau purifiée
Désinfectant très efficace, l’ozone tue efficacement les bactéries, pénètre le biofilm et oxyde les espèces organiques. L’ozone gagne en popularité dans les systèmes d’eau purifiée pharmaceutique et est souvent utilisé pour maintenir le réservoir de stockage d’eau purifiée stérilisé à tout moment.
De faibles. Doses d’ozone sont utilisées et des résidus aussi faibles que 20 parties par milliard se sont avérés efficaces pour empêcher la croissance biologique dans les réservoirs de stockage d’eau purifiée. Lorsque l’eau ozonée est pompée vers la boucle de distribution, le stérilisateur à l’ozone détruit facilement la petite quantité d’ozone résiduel, tout comme la lumière UV du soleil réagit avec la couche d’ozone.
Des précautions doivent être prises pour s’assurer que tous les matériaux qui peuvent entrer en contact avec l’ozone sont résistants à l’ozone. En général, cela signifie des modifications du filtre d’évent du réservoir et de tous les joints, vannes et joints du réservoir et du stérilisateur UV.
Stérilisation périodique de la boucle à l'ozone
Les systèmes déjà équipés d’un système d’ozonation pour le réservoir de stockage d’eau purifiée peuvent facilement être automatisés pour assurer une désinfection périodique de la boucle de distribution. Pour que cette option soit viable, la tuyauterie de distribution et les composants, y compris les filtres et l’instrumentation, doivent être résistants à l’ozone. Dans la plupart des cas, cela signifie des tuyaux en acier inoxydable 316, des élastomères résistants à l’ozone pour les joints, les sièges de vannes et des filtres finaux à membrane Halar®.
La désinfection à l’ozone de la boucle de distribution est généralement programmée pour un cycle de stérilisation quotidien cours de 15 à 30 minutes. Au cours de ce cycle, la production d’ozone est augmentée et le stérilisateur UV est éteint pour permettre à l’ozone de s’écouler dans la tuyauterie de distribution. À la fin du cycle, la génération d’ozone est régulée à la baisse jusqu’à son niveau de fonctionnement standard et le stérilisateur UV est remis en marche pour détruire l’ozone sortant du réservoir d’eau purifiée.
Bien que cette stratégie de désinfection soit extrêmement efficace, certains clients décident de ne pas l’appliquer simplement en raison du coût en capital plus élevé de l’inclusion de la génération d’ozone dans le système et de l’étanchéité à l’ozone de l’ensemble de la boucle de distribution.
Désinfection périodique avec d'autres biocides chimiques
La désinfection avec des biocides chimiques est l’une des méthodes les plus courantes dans les industries pharmaceutique, cosmétique et agroalimentaire. Nous ne discuterons pas ici de la gamme complète des biocides disponibles sur le marché. Ceux que nous voyons le plus couramment utilisés sont constitués d’acide peracétique et de peroxyde d’hydrogène.
Bien que la désinfection chimique soit efficace, il faut veiller à ne pas laisser la croissance bactérienne devenir incontrôlable. Le nettoyage devient beaucoup plus difficile une fois que le biofilm commence à s’accumuler dans une large mesure dans l’équipement de distribution et la tuyauterie.
Pour cette raison, nous recommandons à nos clients qui choisissent cette stratégie d’effectuer des SIP chimiques à un rythme fréquent et régulier. La plupart des usines ne voient aucun problème lorsque les désinfections sont effectuées mensuellement ou trimestriellement. De nombreux clients trouvent, après avoir installé et validé leur système et leurs procédures de maintenance, que ces arrêts fréquents pour désinfection sont difficiles à vivre. Ils nécessitent du personnel qualifié et la majeure partie d’un quart de travail complet doit être effectué correctement.
Désinfection périodique par chauffage du réservoir de distribution de la boucle
La désinfection à chaud est l’une des méthodes de désinfection les plus éprouvées dans l’industrie pharmaceutique. Hormis les bactéries du genre Bacillus, aucune autre bactérie connue ne peut survivre dans l’eau purifiée maintenue entre 70ºC et 90ºC.
Cela dit, la périodicité de la désinfection à chaud a un impact significatif sur son succès dans les systèmes de distribution d’eau purifiée. Si la croissance bactérienne est autorisée suffisamment longtemps pour que les biofilms se forment à température ambiante, les désinfections à chaud standard peuvent être inefficaces car les biofilms deviennent plus difficiles à Éliminer à mesure qu’ils s’épaississent. Dans de telles situations, il peut être nécessaire de recourir à des stérilisations plus longues et plus chaudes et/ou à une désinfection chimique (traitement de choc).
Désinfection à chauffage constant du réservoir de distribution et de la boucle
Une méthode efficace pour empêcher toute croissance biologique importante dans les systèmes d’eau purifiée consiste simplement à maintenir la température de l’eau au-dessus de 70ºC dans l’ensemble du système de distribution. La praticité de cette approche dépend de plusieurs facteurs :
- La longueur de la boucle de distribution (le coût est beaucoup plus élevé pour la tuyauterie isolée).
- La température requise pour les procédés pharmaceutiques utilisant de l’eau purifiée. Maintenir de l’eau chaude uniquement pour la refroidir peut s’avérer trop coûteux et peut augmenter le risque de contamination bactérienne au niveau ou après l’équipement de refroidissement.
- Le coût de l’énergie, à la fois économique et environnemental, peut être considéré comme trop élevé pour être acceptable.
Cela dit, un client nécessitant de l’eau de traitement chaude peut être assuré que sa boucle d’Eau purifiée ne permettra pas la croissance bactérienne si des températures élevées sont efficacement maintenues. Même les thermophiles et les hyperthermophiles présentent un risque très limité, seul le genre Bacillus ayant même un potentiel de croissance extrêmement limité dans ces conditions.
Prévention de la croissance biologique par la réduction du COT
La pharmacopée ne fournit que des indications limitées sur la teneur en carbone organique total dans l’eau purifiée. Ici, l’industrie pharmaceutique pourrait tirer des leçons de l’industrie microélectronique.
La fabrication de la microélectronique exige un degré de pureté plus élevé que l’eau pharmaceutique. Bien qu’un système de purification complet de qualité microélectronique puisse être considéré comme excessif à des fins pharmaceutiques, nous pouvons appliquer certains de leurs apprentissages au contrôle de la prolifération bactérienne dans les applications pharmaceutiques.
Les fabricants de microélectronique n’utilisent pas d’ozone ou de températures élevées et ils n’arrêtent généralement pas leurs systèmes de purification d’eau pour effectuer des désinfections chimiques. Dans leur secteur hautement concurrentiel, ils ont dû trouver des moyens de maximiser la disponibilité sans compromettre la qualité. Comment maintiennent-ils alors la croissance bactérienne suffisamment faible pour éviter les problèmes de qualité?
La réponse est assez simple. Ils s’assurent que les bactéries n’ont pratiquement pas de nutriments avec lesquels se développer. La réduction extrême du COT est pratiquée dans l’industries de la microélectronique, où les limites du COT sont désormais fréquemment définies dans la plage des parties par billion. Même les usines vieilles de plusieurs décennies fonctionnent avec des limites de COT dans la plage à un chiffre par milliard, généralement autour de 2 ou 3 PPB. Comparez cela avec la recommandation typique « inférieure à 500 PPB » observée dans les applications pharmaceutiques.
Cette approche est loin d’être banale dans les applications pharmaceutiques, mais elle n’est ni sans mérite ni interdite par la pharmacopée. Comment l’industrie de la microélectronique atteint une pureté aussi élevée est une discussion pour un autre article, mais les curieux d’entre vous peuvent en savoir plus ici en attendant.
Conclusion
Le contrôle de la croissance bactérienne est généralement considéré comme l’un des facteurs les plus importants dans la conception de systèmes pharmaceutiques d’eau purifiée et de leurs protocoles de maintenance associés. Alors que certaines approches ont fait leurs preuves, de nouvelles approches basées sur des technologies plus récentes s’avèrent tout aussi efficaces. Dans certains cas, ces nouvelles approches peuvent vous permettre de réduire à la fois les coûts et les risques commerciaux.
Quelles sont vos méthodes préférées pour contrôler la croissance biologique dans les systèmes d’eau purifiée pharmaceutique ? Laissez-nous un commentaire ci-dessous et rejoignez la conversation !
Sources
- Gorsky, I. “Pharmaceutical Ultrapure Water Systems – What Pharma Can Learn From Other Industries?”, ValSource and Parenteral Drug Association, https://www.pda.org/docs/default-source/website-document-library/chapters/presentations/metro/pharmaceutical-ultrapure-water-systems—what-pharma-can-learn.pdf. Accessed 22 June 2021.
- Martinez, J. E. “Hyperthermophilic Microorganisms and USP Hot Water Systems.” Pharmaceutical Technology, Feb. 2004, https://cdn.sanity.io/files/0vv8moc6/pharmtech/ee424df517845f9db443bd69ff98fb96b9ce7a0f.pdf. Accessed 22 June 2021.
- Park, S.-K., Hu, J. “Assessment of the extent of bacterial growth in reverse osmosis system for improving drinking water quality.” Journal of Environmental Science and Health Part A Toxic/Hazardous Substances & Environmental Engineering, Jun. 2010, 45(8):968-77.
- Sandle, T. The Problem of Biofilms and Pharmaceutical Water Systems. American Pharmaceutical Review, Dec. 2017, https://www.americanpharmaceuticalreview.com/Featured-Articles/345440-The-Problem-of-Biofilms-and-Pharmaceutical-Water-Systems/. Accessed 22 June 2021.